Достижение нормогликемии в терапии пациентов с сахарным диабетом 2-го типа – всегда ли это безопасно?
Маньковский Б.Н., д. м. н., профессор
В настоящее время не вызывает никаких сомнений, что в терапии больных с сахарным диабетом 2-го типа основное внимание должно быть направлено на снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Установлено, что основными факторами риска этих заболеваний в популяции пациентов с сахарным диабетом являются артериальная гипертензия, повышение содержания холестерина липопротеидов низкой плотности и снижение содержания холестерина высокой плотности в крови, курение и фактор, специфический именно для пациентов с диабетом, – гипергликемия.
Взаимосвязь гипергликемии и макрососудистых осложнений и возможность уменьшения риска развития этих осложнений за счет достижения и поддержания нормогликемии продолжает активно обсуждаться и исследоваться.
Эпидемиологическими исследованиями была показана тесная связь между повышением содержания глюкозы в крови, отражаемого уровнем гликозилированного гемоглобина, и риском развития инфаркта миокарда, инсульта, нарушений периферического кровообращения, причем не только у лиц, страдающих сахарным диабетом, но даже в группе людей, не болеющих диабетом, у которых отмечалось некоторое повышение показателей гликемии. Так, при анализе данных, полученных в исследовании UKPDS, было найдено, что возрастание уровня гликозилированного гемоглобина на 1% сопровождалось повышением риска развития инфаркта миокарда на 14%, инсульта – на 12%, нарушений периферического кровообращения, необходимости проведения ампутаций – на 43%, сердечной недостаточности – на 16% (Stratton et al., 2000). В другом исследовании (Norfolk study) было обнаружено, что уже начиная с уровня гликозилированного гемоглобина выше 5,5% риск сердечно-сосудистых заболеваний возрастал в 1,56 раз, а при повышении уровня гликозилированного гемоглобина выше 7,0% этот риск возрастал в 5,01 раз даже среди лиц, не болевших сахарным диабетом (Khaw KT et al., 2004). В недавно опубликованном исследовании Juutilainen et al. (2008) найдено, что возрастание гликозилированного гемоглобина на 1% приводило к возрастанию кардиоваскулярной смертности на 52,5% у пациентов с диабетом 1-го типа и на 7,5% среди больных, страдающих сахарным диабетом 2-го типа.
Вместе с тем, несмотря на такую тесную эпидемиологическую взаимосвязь между уровнем гипергликемии и риском развития макрососудистых атеросклеротических осложнений сахарного диабета, при проведении крупных интервенционных исследований не удалось убедительно показать возможность существенного снижения риска развития кардиоваскулярных заболеваний при сахарном диабете 2-го типа только за счет коррекции гипергликемии. В исследовании UKPDS уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина в группе интенсивно леченных пациентов с диабетом 2-го типа приводило к снижению риска развития микрососудистых осложнений на 25% и только к погранично статистически достоверному уменьшению риска острого инфаркта миокарда (16%) при отсутствии значимого влияния на риск инсульта. Следует подчеркнуть, что в этом исследовании не применялись современные сахароснижающие лекарственные средства, не внедренные в клиническую практику к моменту начала этого научного проекта.
Более того, в ранних исследованиях (Университетская программа, проведенная в США в 70-х годах прошлого века) была, напротив, показана некоторая тенденция к возрастанию кардиоваскулярной смертности в результате использования применявшихся в то время сахароснижающих таблетированных препаратов (прежде всего, толбутамида, хлорпропамида). Хотя это исследование и подверглось массированной критике из-за определенных ошибок в его планировании, полученные при этом данные следует помнить.
Также не удалось доказать положительное воздействие интенсивного контроля гликемии и в небольшом исследовании, проведенном в госпиталях администрации ветеранов в США. Более крупное исследование в этих же медицинских центрах, посвященное этому вопросу, завершается в настоящее время.
Не было выявлено и позитивного влияния интенсивной коррекции гликемии с помощью многократных инъекций инсулина на течение острого инфаркта миокарда и в исследовании DIGAMI-2, завершенном в 2005 году. Напротив, было отмечено даже некоторое возрастание смертности при проведении такой интенсивной инсулинотерапии, по-видимому, за счет более частого развития гипогликемических состояний в группе интенсивно леченых лиц.
Еще большее внимание к проблеме интенсивной коррекции гипергликемии при сахарном диабете 2-го типа с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний привлечено из-за появившихся в течение последних нескольких месяцев новых весьма настораживающих данных.
Менее 1 года назад были представлены результаты мета-анализа ряда исследований, в которых изучалось влияние сахароснижающего препарата из группы тиазолидиндионов – розиглитазона. К удивлению исследователей и врачей, было показано, что прием этого препарата сопряжен с возрастанием риска развития инфаркта миокарда на 43% (Niessen et al., 2007). Эти результаты были удивительны прежде всего потому, что ранее было установлено, что розиглитазон оказывал положительное воздействие на активность генерализованного воспаления, параметры свертывающей системы крови и ряд других патофизиологических показателей. Данные мета-анализа еще раз указывают на необходимость проведения исследований, в которых проводится оценка воздействия исследуемого лекарственного средства на так называемые «жесткие конечные точки» (смертность, заболеваемость сердечно-сосудистыми болезнями), в то время как влияние препарата на «суррогатные конечные точки» (отдельно взятые биохимические показатели) является недостаточным для выводов об истинной эффективности и безопасности какого-либо метода лечения.
Наверное, самым настораживающим фактом является сообщение о досрочном окончании «гипогликемической ветви» исследования ACCORD, опубликованное несколько месяцев назад. В это исследование был включен 10251 больной с сахарным диабетом 2-го типа, разделенных на 2 группы: больные, получавшие интенсивный контроль гликемии (5128 человек) всеми имеющимися в распоряжении врачей лекарственными средствами с целью снижения уровня гликозилированного гемоглобина менее 6%, и группа больных (5123 пациента), у которых коррекция гликемии проводилась менее интенсивно. Исследование продолжалось более 4 лет и было прервано досрочно, поскольку в группе пациентов, у которых проводилась интенсивная сахароснижающая терапия (средний показатель гликозилированного гемоглобина в этой группе составил 6,4%), было отмечено увеличение смертности по сравнению со второй группой, в которой показатель гликозилированного гемоглобина был 7,5%. Так, в группе интенсивного лечения зарегистрировано 257 смертельных случая, а в сравниваемой группе – 203 случая, что соответствует 3 дополнительным смертям на 1000 пациенто-лет. К настоящему времени данные этого исследования не опубликованы полностью, поэтому мы можем только предполагать, что лежит в основе обнаруженного возрастания смертности при проведении интенсивной сахароснижающей терапии. Можно предположить, что более высокая смертность пациентов в группе интенсивного лечения связана с отрицательным влиянием какого-либо из примененных сахароснижающих препаратов или их комбинации, например глитазонов, с высокой частотой тяжелых гипогликемий в результате интенсивной терапии, чрезмерной агрессивностью в достижении гликемических целей или с агрессивной инсулинотерапией.
Принимая во внимание все вышеуказанные факты, в настоящее время особую актуальность приобретает вопрос о том, до каких значений следует уменьшать уровень гликемии, чтобы снизить риск развития осложнений сахарного диабета, в том числе и макрососудистых, как интенсивно следует снижать содержание глюкозы в крови и все ли сахароснижающие препараты одинаково эффективны и безопасны в этом плане?
Важный ответ на этот вопрос, по всей видимости, будет получен после опубликования в ближайшее время результатов заканчивающегося сейчас исследования ADVANCE, представляющего собой крупнейшее исследование в области диабетологии, в которое включены 11140 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, у которых имеется высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Основным вопросом, поставленным при проведении этого исследования, является вопрос, возможно ли снизить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа путем интенсивного контроля гликемии с целью снижения уровня гликозилированного гемоглобина менее 6,5% с помощью терапии на основе препарата диабетон МР. Основным различием между исследованиями ACCORD и ADVANCE является именно выбор сахароснижающей терапии: все имеющиеся сахароснижающие препараты в исследовании ACCORD и только диабетон МР в исследовании ADVANCE. Характеристики же пациентов, включенных в оба этих исследования, во многом схожи. К настоящему времени представлены данные о том, что, в отличие от исследования ACCORD, в исследовании ADVANCE не было отмечено каких-либо настораживающих фактов увеличения смертности при проведении интенсивной сахароснижающей терапии.
Таким образом, результаты исследования ADVANCE позволят, по всей видимости, получить убедительный ответ на вопрос, можно ли снизить риск развития осложнений сахарного диабета 2-го типа путем интенсивной сахароснижающей терапии и какие сахароснижающие препараты являются предпочтительными в этом плане.
www.medicusamicus.com
